CaMKII 抑制劑對人類疾病的初步探索：Tri-indole 衍生物的設計及合成

林育汝、黃梓耘

摘要

鈣離子/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶（Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II，CaMKII）是一種絲氨酸/蘇氨酸特異性蛋白激酶，由於本身參與許多細胞中的信號傳遞，因此被認為是學習與記憶的中介且與多種癌症的發生有關。吲哚（Indole）為 CaMKII 抑制劑常用的結構之一。本研究以 Tri-indole 延伸之 CaMKII 抑制劑作為研究目標，我們使用電腦模擬軟體測試不同有機分子模型與 CaMKIIα（PDB：2VZ6）之結合能，從中選出結合能較大之化合物 3（001）及 12（101），並延伸二者結構，做出對於 CaMKII 抑制效果良好的抑制劑。研究結果發現 Tri-indole 結構對於 CaMKIIα 有足夠抑制效果。

研究目的

  1. 找出與 CaMKIIα（PDB：2VZ6）結合力較佳的 CaMKII 抑制劑分子。
  2. 修飾吲哚的 5 號位
  3. 以化合物 001 為基礎，設計出 IC50 低、適用於癌症且 CaMKII 抑制效果佳之 CaMKII 抑制劑。
  4. 以化合物 101 為基礎，設計出無毒性、適用於記憶相關疾病且 CaMKII 抑制效果佳之 CaMKII 抑制劑。
  5. 合成目標化合物。

研究過程與方法

研究成果與展望

本研究成功以電腦模擬軟體找出與 CaMKIIα 結合力佳之分子，並成功修改吲哚 5 號位，設計及合成出高毒性/低毒性且 CaMKII 抑制效果佳之 CaMKII 抑制劑，未來我們將以目前毒性最高/低之化合物為基礎修改吲哚的 5 號位，期望能夠合成出抑制效果更好之 CaMKII 抑制劑。

Back